Связующие вещества в фармацевтическом гранулировании

Процессы гранулирования являются одними из наиболее применяемых в производстве лекарственных препаратов (ЛП). Гранулирование (также называемое агломерацией) может использоваться для улучшения текучести порошка и уменьшения количества мелкой пыли за счет увеличения размера и уплотнения, что улучшает таблетирование. Часто гранулирование обеспечивает возможность тщательного сочетания термопластичного связующего с другими компонентами рецептуры, улучшая уплотняемость (компактность) таблетированных форм.

Гранулирование также используется для предотвращения разделения порошка, обеспечивая равномерное распределение лекарственного средства (ЛС), что особенно важно для ЛП с низкими дозировками. Наконец, гранулирование используется для улучшения растворимости и диспергируемости порошков и таблеток в воде.

Гранулирование может осуществляться путем добавления растворителя в качестве связующей жидкости, однако в большинстве случаев также используются и связующие вещества (обычно поли- мерные), которые либо предварительно растворяются в подходящей жидкости для гранулирования, либо предварительно смешиваются с другими компонентами состава. Далее следует перемешивание с подходящим растворителем для гранулирования.

Основная функция связующего вещества заключается в содействии связыванию первичных частиц состава, тем самым обеспечивая прочность и плотность гранул. Кроме того, не менее важно, чтобы связующее вещество обеспечивало необходимую термопластичность и прочность для улучшения уплотняемости всех веществ в составе без ущерба для времени растворения таблеток.

Очень часто ЛС и вспомогательные вещества (ВВ) обладают неидеальными свойствами уплотнения, такими как чрезмерная хрупкость и эластичность, что приводит, как правило, к неудовлетворительным характеристикам таблеток. Это особенно верно при прессовании с высокой скоростью деформации, типичной для высокоскоростных таблеточных прессов. Таким образом, идеальное связующее для таблеток и гранул должно обладать необходимыми термопластичными характеристиками для преодоления неблагоприятных механических свойств составов, обеспечивая плотную прессовку при минимальном прикладываемом усилии.

Часто используемые связующие вещества в современной фармацевтической технологии.

Ранее в качестве связующих веществ использовалось множество различных типов материалов, включая природные полимеры, такие как желатин, гуммиарабик, крахмал, а также сахара, такие как сахароза и глюкоза. За исключением крахмала, другие более традиционные материалы по большей части были вытеснены из современной фармацевтической практики различными производными целлюлозы, поливинилпирролидона (повидон, или PVP) и модифицированным крахмалом. Данные связующие находят все большее применение, поскольку они, как правило, менее изменчивы и вызывают меньше проблем при использовании, чем некоторые из традиционных материалов.

Среди наиболее часто используемых связующих веществ — повидон и коповидон (PVP и PVA), модифицированные крахмалы, такие как частично желатинизированный крахмал (PGS), различные эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза (HPC), метилцеллюлоза (MC), гипромеллоза (HPMC), реже этилцеллюлоза (EC) и натрий-карбоксиметилцеллюлоза (NaCMC). В табл. 1 приведены некоторые из наиболее часто используемых связующих веществ во влажном гранулировании, типичное процентное содержание в составах и подходящие растворители.

Гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ)

ГПЦ производится взаимодействием щелочной целлюлозы с оксидом пропилена при повышенном давлении и температуре. Это высокозамещенный эфир целлюлозы, содержащий от 3,4 до 4,1 молей гидроксипропилового заместителя на моль ангидроглюкозы. Таким образом, гидроксипропиловые группы заместителей составляют до 80% массы ГПЦ. Такой высокий уровень замещения делает ГПЦ более термопластичным и менее гигроскопичным по сравнению с другими эфирами целлюлозы.

Примеры связующих, используемых во влажном гранулировании.

Таблица 1

Связующее	Рекомендуемое содержание	Особенности использования
Гидроксипропилцеллюлоза	2–6%	Используется с водой, водно-спиртовыми и чистыми полярными органическими растворителями; одинаково эффективна при добавлении как во влажном, так и в сухом виде благодаря высокой пластичности и смачиваемости.
Метилцеллюлоза	2–10%	Используется с водой или водно-спиртовыми растворителями; для сухого добавления обычно требуется большее количество, чем для влажного добавления.
Гипромеллоза	2–10%	Используется с водой или водно-спиртовыми растворителями; сухое добавление требует большее количество.
Этилцеллюлоза	2–10%	Используется с полярными и неполярными органическими растворителями; не растворяется, если содержание воды превышает 20% от общего количества растворителя. Гидрофобное покрытие может замедлить высвобождение менее растворимых лекарств; таким образом, его лучше всего использовать для высокодозных, хорошо растворимых лекарств и чувствительных к влаге лекарств.
Повидон	2–10%	Используется с водой, водно- спиртовыми и чистыми полярными органическими растворителями; для сухого добавления требуется-более-высокий уровень использования свярхнизкой вязкостью, обеспечивает высокую концентрацию раствора ( 20 %).
Колоповидон	2 – 8 %	Используется с водой и водно-спитровом растворе, более термопластичен, чем ПВП; сухое добавление требует большее количество.
Предварительно желатинизированный крахмал	5 – 15 %	Может использоваться только с водой, также действует как разрыхлитель; эффективность использования выше, чем у других связующих (8-20%).

ГПЦ имеет статус фармакопейного стандарта в Национальном формуляре (USP/NF), Европейской фармакопее (Ph. Eur.), Японской фармакопее (JP) и Кодексе пищевой химии (FCC). Она полностью растворима в воде и полярных органических растворителях, таких как метанол, этанол, изопропиловый спирт и ацетон. ГПЦ является настоящим термопластичным полимером, показывает эффективность связывания и хорошую плотность при добавлении в виде раствора или в виде сухого порошка перед гранулированием.

Доступны различные марки с молекулярной массой в диапазоне от 60 до 1000 кДа; однако в качестве связующих чаще всего используются низкомолекулярные марки (табл.) Кроме того, для сухого добавления предпочтительны марки с мелким размером частиц (средний диаметр 60–80 мм) из-за более быстрой гидратации, равномерного перемешивания и распределения. Для добавления в раствор предпочтительны крупнозернистые сорта, поскольку они легче диспергируются без образования комков, чем сухие сорта. Водные растворы без комков лучше всего готовить путем диспергирования порошка в 30% от требуемого конечного объема воды при температуре 65°C.

Благодаря своей высокой эффективности связывания, ГПЦ особенно хорошо подходит для таблеток с высокой дозировкой, которые трудно прессовать и куда можно добавлять лишь небольшие количества связующего. Как правило, уровни использования выше 8% не рекомендуются, поскольку они приводят к чрезмерному замедлению дезинтеграции и времени растворения. ГПЦ также часто используется для нанесения пленочных покрытий и в методе экструзии расплава.

Метилцеллюлоза (MЦ)

MЦ является продуктом реакции метилхлорида и щелочной целлюлозы. В отличие от ГПЦ, она менее замещена, метоксигруппы составляют от 27% до 32% от массы полимера. MЦ растворима в горячей воде примерно до 55°C и обратимо превращается в гель при повышенных температурах, также растворима в полярных органических растворителях, таких как этанол, метанол и изо- пропиловый спирт, при условии добавления небольшого количества воды (10%) в качестве со- растворителя. Как и все эфиры целлюлозы, MЦ доступна в широком диапазоне марок с различ- ной молекулярной массой, но обычно исключительно низкомолекулярная марка с номинальной вязкостью 15 cps при концентрации 2% используется в качестве связующего для таблеток (табл. 2). Низкомолекулярная MЦ - универсальное связующее с хорошей термопластичной текучестью и способностью к смачиванию. Она также является хорошим пленкообразователем. Хотя MЦ можно добавлять в смесь для гранулирования в сухом виде перед влажным гранулированием, она, как правило, более эффективна, если ее пред- варительно растворить и добавить в виде раствора . Водные растворы можно приготовить ана- логичным образом, как описано выше для ГПЦ. MЦ внесена в списки USP/NF, Ph. Eur., JP и FCC.

Общая информация об отдельных марках связующих веществ.

Таблица 2

Связующее	Торговое наименование/сорт/поставщик	Номинальная вязкость
Гидроксипропил- целлюлоза	Klucel1 hydroxypropylcellulose ELF, EF, and LF Pharm also available as fine particle grades EXF and LXF Pharm	2% вязкости 5, 8, и 12 cps
Метилцеллюлоза	MethocelTM E3, E5, E6, and E15 Premium LV Hypromellose	2% вязкости 3, 5, 6 и 15 cps
	Benecel1 Hypromellose E3, E5, E6, and E15 Pharm	2% вязкости 3, 5, 6 и 15 cps
	Pharmacoat1 603, 605, 606, and 615 hypromellose	2% вязкости 3, 5, 6 и 15 cps
Гипромеллоза	Methocel A15 Premium LV methyl cellulose	2% вязкости 15 cps
	Denecel A15 LV Pharm methyl cellulose	2% вязкости 15 cps
Этилцеллюлоза	Aqualon1 ethyl cellulose N7, N10, N14, and N22 Pharm	5% вязкости 4, 7, 10, 14 и 22 cps
	EthocelTM Standard Premium ethyl cellulose NF	5% вязкости 4, 7, 10 и 20 cps
NaCMC	Aqualon NaCMC 7L2P, and 7LF Pharm	2% вязкости 20 и 50 cps
	Blanose1 NaCMC 7L2P, and 7LF Pharm	2% вязкости 20 и 50 cps
Повидон	Kollidon1 25,30, and 90F Povidone	5% вязкости 2, 2,5 и 55 cps
	Plasdone1 K12, K17, K25, K29/32, and K90 povidone	5% вязкости 1, 1,8, 2, 2,5 и 55 cps
Коповидон	Kolidon VA 64 copovidone	5% вязкости 2,5 cps
	Plasdone S630 copovidone	5% вязкости 2,5 cps
Предварительно желатинизированный крахмал	Starch 15001 partially pregelatinized starch	N/A
	Lycatab1 pregelatinized starch partially pregelatinized starch	N/A

Повидон (ПВП)

Повидон признан универсальным наполнителем, который используется для комплексоо- бразования, солюбилизации и нанесения пленок, а также является одним из наиболее широко ис- пользуемых связующих для гранулирования. ПВП производится путем радикальной полимериза- ции N-винилпирролидона. ПВП выпускается в нескольких марках с молекулярной массой от 2 до 1500 кДа.

Известно, что марки с высокой молекулярной массой обладают очень высокой эффективностью связующего, однако марки со средней и низкой молекулярной массой чаще всего используются в качестве связующих для гранулирования, поскольку высокое содержание может препятствовать растворению (табл. 2).

Повидон хорошо растворим в воде и свободно растворим во многих полярных органических растворителях, таких как этанол, метанол, изопропиловый спирт и бутанол, но нерастворим в неполярных органических растворителях. ПВП обычно используется в виде раствора, где его низкая вязкость позволяет достигать концентрации твердых веществ от 15% до 20%. ПВП также можно добавлять в сухом виде в порошковую смесь, а затем гранулировать только с растворителем, но, как и в случае с MЦ и ГПМЦ, эффективность связующего в этом случае значительно ниже. Хотя уровни использования в литературе указаны от 2% до 5% , в сложных, плохо уплотняемых составах, возможно, придется использовать более высокие уровни - до 10%.

ПВП обладает высокой гигроскопичностью, и при относительной влажности 50% типичное равновесное содержание влаги превышает 15% по массе, поэтому рекомендуется принимать меры предосторожности против неконтролируемого и нежелательного воздействия атмосферной влаги.

Гипромеллоза (ГПМЦ)

ГПМЦ является одним из наиболее широко используемых ВВ в целом, а также часто используется в качестве связующего для таблеток. Она также известна как гидроксипропилметилцеллюлоза и образуется в результате взаимодействия щелочной целлюлозы с хлористым метилом и оксидом пропилена. Доступны различные соотношения замещения и марки с различной молекулярной массой. В качестве связующих для таблеток используются преимущественно низковязкие марки с типом замещения «2910» (28–30 масс. % метоксигрупп и 4–12% гидроксипропильных групп) (табл. 2). Эти марки также очень популярны для получения пленочных покрытий. ГПМЦ указан в USP/NF, Ph. Eur., JP и FCC.

Свойства ГПМЦ во многом аналогичны свойствам MЦ, за исключением того, что ГПМЦ менее термопластична и чуть более гидрофильна. Хотя непластифицированные пленки являются хорошими пленкообразователями, они более хрупкие, чем MЦ и ГПЦ, и температура помутнения у них выше. Например, HPMC типа «2910» имеет температуру помутнения около 65°C, что требует более высоких температур воды для приготовления раствора. Как и MЦ, ГПМЦ растворима в водно-спиртовой среде с содержанием спирта не менее 10%. Ее можно использовать в виде раствора или добавлять в сухом виде, но в последнем виде она менее эффективна.

Коповидон (ПВА-ПВП)

Коповидон представляет собой случайный линейный сополимер N-винил-2-пирролидона и винилацетата в соотношении 60:40, следовательно, он является производным ПВП. Винилацетат несколько снижает гидрофильность и гигроскопичность гомополимера ПВП. При относительной влажности 50% типичное равновесное содержание влаги составляет приблизительно 10%. Добавление винилацетата также повышает пластичность полимера, тем самым снижая температуру стеклования и улучшая совместимость и адгезию. В дополнение к использованию в качестве влажного и сухого связующего ПВА-ПВП также может быть включен в состав пленочных покрытий вместе с ГПМЦ [5].

ПВА - ПВП используется для влажного гранулирования либо в растворенном виде, либо в сухом виде в порошковую смесь с последующим влажным гранулированием. Эффективность связующего примерно одинакова для данных двух методов введения. Коповидон растворим в воде и полярных органических растворителях и указан в USP/NF и Ph. Eur., а также имеет монографию в JPE.

Предварительно желатинизированный крахмал (ПЖК).

Предварительно желатинизированный крахмал классифицируется как модифицированный крахмал. Химическая и механическая обработка используется для разрушения всех или части гранул исходного крахмала. Предварительная желатинизация повышает растворимость крах- мала в холодной воде, а также улучшает уплотняемость и сыпучесть. ПЖК продается как много- функциональный наполнитель, обеспечивающий связывание, дезинтеграцию, хорошую текучесть и смазывание.

Монографии ПЖК можно найти в USP/NF, Ph. Eur. и JPE . Обычно его используют из раствора при влажном гранулировании; его также можно добавлять сухим способом, но это значительно снижает эффективность. Кроме того, уровень использования ПЖК обычно выше на 15– 20% по сравнению с другими связующими. ПЖК несовместим с органическими растворителями и, таким образом, используется только в водных системах связующих. Хотя он имеет тенденцию к высокому равновесному уровню влажности , известно, что крахмал удерживает воду в различных состояниях, то есть только часть сорбированной воды будет доступна в виде свободной воды. Степень предварительной желатинизации определяет растворимость в холодной воде.

Частично желатинизированный крахмал обычно содержит около 20% предварительно желатинизированного или водорастворимого крахмала. Холодная водорастворимая часть действует как связующее, в то время как остальная часть способствует дезинтеграции таблеток. По этой причине полностью предварительно желатинизированные крахмалы, как правило, обладают более высокой эффективностью связующего, но не обязательно хорошими дезинтегрирующими свойствами.

Крахмал.

Ранее крахмал традиционно был одним из наиболее широко используемых связующих веществ для таблеток, но в настоящее время часто отдают предпочтение ПЖК. Крахмал — это по- лисахаридный углевод, состоящий из мономеров глюкозы, соединенных гликозидными связями. Основные источники крахмала для наполнителей — кукуруза и картофель. Крахмал является материалом, включенным в список GRAS, и имеет монографии в USP/NF, Ph. Eur. и JP. Крахмал не растворяется в холодной воде или спирте; традиционно его используют путем желатинизации в горячей воде с образованием пасты. Крахмальную пасту можно приготовить путем нагревания суспензии крахмала до температуры кипения при постоянном перемешивании. Уровни исполь- зования связующего вещества для крахмала обычно относительно высоки (5–25%). Высокая вязкость крахмальной пасты может затруднить гранулирование, эффективное распределение связующего и смачивание подложки, однако преимуществом крахмала является то, что он имеет тенденцию усиливать дезинтеграцию таблеток.

Камедь акации.

Камедь акации также известна как гуммиарабик; это натуральный материал, изготовленный из затвердевшего экссудата акации сенегальской и акации сейял. Это сложная смесь полисахаридов и гликопротеинов, которая сегодня используется главным образом в пищевой промышленности в качестве стабилизатора эмульсий. Камедь является высокофункциональным связующим, поскольку известно, что она образует прочные таблетки и гранулы; однако время растворения часто ограниченно. Дополнительные причины, по которым сегодня это связующее редко используется (за исключением составляющих пищевых добавок органического происхождения, подверженных ферментативному и бактериальному разложению), — большая естественная изменчивость и сложности транспортировки.

Практические рекомендации по выбору и применению связующего вещества.

Общие рекомендации для использования связующего вещества описаны в табл. 1, но уровни использования, как правило, зависят от конкретного ЛС и ВВ и могут значительно отличаться от приведенных типичных значений. Обычно увеличение концентрации связующего приводит к увеличению среднего размера гранул и их прочности, а также к снижению хрупкости гранул. Уве- личение концентрации связующего укрепляет связи между частицами.

Эффективность связующего может быть определена как минимальный уровень использования связующего, необходимый для достижения определенной прочности на раздавливание и хрупкости таблеток, хотя абсолютного стандарта для этих критериев не существует. Наиболее прочные таблетки и гранулы не всегда могут быть наиболее желательными, скорее, часто выбирается минимальное количество связующего, необходимое для достижения минимально приемлемой прочности или максимально приемлемой хрупкости. Это позволит свести к минимуму стоимость и размер таблеток, поскольку более прочные гранулы и таблетки, как правило, соотносятся с замедленным высвобождением ЛС.

Что касается максимально допустимой прочности, то, как правило, хрупкость должна быть достаточно низкой, чтобы можно было использовать формы для нанесения покрытия на таблетки промышленного производства (например, формы диаметром 48 и 60 дюймов).

Таким образом, хрупкость таблеток меньшего размера (500 мг или менее) должна составлять менее 0,8%. Таблетки большего размера (1000 мг) должны иметь хрупкость менее 0,3%, чтобы при обращении с ними не возникало проблем и дефектов, а покрытие наносилось в промышленных масштабах.

Данная статья составлена по материалам научно-практического журнала «Вопросы обеспечения качества лекарственных средств» ISSN 2309-6039 №1 (47) 2025.Федеральное агентство по техническому регулированию и метрологии (Росстандарт).